初级OAG和本研究健康科目的病人从Glaocoma研究诊断创新研究和非洲后裔与Glaocoma评价研究中招聘多中心ADAGES成员包括加利福尼亚-圣地亚哥大学Ophthalma理学系汉密尔顿Glaocoma中心New York Eye和Ear医务所伯明翰阿拉巴马大学OphthalmaGlaocoma诊断创新研究包括加利福尼亚-圣地亚哥大学招聘的学员所有方法都坚持《赫尔辛基宣言》和《健康保险便捷和问责法》的原则。加利福尼亚-圣地亚哥大学、纽约眼和EAR医务院和伯明翰阿拉巴马大学机构评审板批准方法研究所有参与者都表示书面知情同意非洲裔评价研究DIGS注册为群交临床试验 http://www.clinicaltrials.govNCT00221923和NCT00221897,2005年9月14日

DIGS和ADAGES方法细节前文已有描述 ^22号简言之,Glaocoma主体的兼容性标准为20/40或最优校正视觉敏度,+5.0二维机内球形反射排除标准是双目与视网膜病并发和双目与非青光神经科

健康对象相容性标准为20/40或最优修正视觉敏捷度、+5.0D内球性反射、+3.0D内柱体校正、IOP <22毫米无高IOP历史和至少两个可靠正常VFs

所有科目都经过年度综合眼科检查,包括医学历史审查、最优校正视觉敏捷性检查、分片生物显像检查、扩展基础测试和立体光片摄影半年检验包括内压SD-OCT图像(SD-OCT循环扫描、SD-OCTONH立方体扫描、SD-OCTONH射线扫描和SD-OCT剖面立方扫描)和VF测试

在本报告中,我们包括三组参与者第一组由35名高级青光眼病人的35双眼组成(VFMD+++-21dB)平均跟踪3.5+0.9年所有眼睛大约间隔6个月进行VF和OCT测试,并需在后续跟踪期间至少有3VF和3OCT以纳入本研究(测试数从3到8不等)。

稳定青光眼群由二十七名早期、中度和高级青光眼病人的50双眼组成,5周内每周5次连续OCT考试成像假设在这个短短后续段内青光眼改变不太可能发生稳定青光眼用于训练BKDSONH体积变换法,以降低测量变异归为累进的可能性

第三组来自30个健康对象的46双眼平均跟踪2.8+0.4年用于估计老化效果所有眼睛大约间隔6个月进行VF和OCT测试,并平均有6次后续测试(测试范围4-10)。健康参与者通过广告招聘,参考实践招聘,从加利福尼亚大学圣迭戈Shiley眼学院员工招聘

要求每个对象至少拥有一份高质量SpectralisSD-OCT(海德堡工程公司、海德堡公司、德国)循环扫描、SD-OCTONH立方体扫描、SD-OCTONHXLASpectralisOCT使用双波波段SDOCT、波长870NM协同激光扫描眼镜和红外参考图像获取眼微结构图像工具获取率为4万A扫描秒SpectralisOCT内含实时视网膜跟踪系统,由夫妇相联激光扫描镜和SDOCT扫描仪调整视网膜运动并确保视网膜同一位置随时间扫描图像采集协议包括:(1)高分辨率RNFL圆形扫描,由3.45毫米圆形的1536A扫描点组成;(2)高分辨率立方扫描,以光盘为中心(73B扫描,768A扫描);(3)增强深度成像扫描,以光盘为中心(48B扫描,1024A扫描);(4)高分辨率立方扫描,fova为中心(73B扫描,768A扫描OCT扫描质量评估由成像数据评估中心经验丰富的检验员评价

Raw 3DSD-OCT图像导出数值计算语言MathWorks,Natick,MA,USA)San Digo自动化图层算法自动段(1)Bruch膜开机和内限膜计算MRW定义从BMO到ILM最短距离spectralis内置分片算法用于分片循环扫描cpRNFLSALSA细节前已描述 ^23号-25码简言之,我们假设B扫描由多层间层组成(例如Bruch薄膜层、视神经纤维层内部层有不同的厚度,每一层可由曲线建模其骨架和滤波或滤波集建模其厚度切分不同层, 即足以估计他们的骨架 和过滤器超参数研究中,我们只对BM图层、ONH扫描图ILM图层和RNFL图层和IPL图层分块感兴趣为了搭建连通骨架,我们认为面向对象方法,而不是面向oxel方法。 ²⁶短段(我们案例为20xels)增删视状态而定(连通或非连通)。注意短段解析时会考虑 提高估计精度模型参数估计和超参数使用MonteCarloMarkov链处理 ^27号关于BMO识别问题,一旦我们分别估计48B扫描中的BM层,我们用3D卷估计BMO点数以计BMO点数的平面性我们的目标是适当整合BMO曲线的椭圆形并只依赖估计图中可靠的BMO点数注意目标不匹配椭圆数据,而使用椭圆形状作为贝叶斯语前缀形状估计最能代表数据的曲线解决这项任务的优雅方式是使用逆人工神经网络ANN-PCA建模BMO曲线方位 ^28码

贝叶斯内核检测机制基于贝叶斯法3DONH体积扫描用更改划分眼睛为“非进取性”或“进取性”。BKDS细节前文已有描述 ^18号,19号简言之,原三维SD-OCTONH立方扫描导出数值计算语言贝叶斯内核检测机制用于估计oH立方扫描中的青光设计检测基线图像和后续图像间变化Markov随机场模型前用变换检测图估计后 内核分类器先前知识或约定检测高青光眼进程的gold标准不可用,我们使用单级分类器仅培训50稳定青光眼和36健康眼支持矢量数据描述分类器 ^19号SVDD使我们能够通过定义目标数据封闭边界来辨别目标(非进取目)和外围线(进取目)。前所未有 ²⁹sVDD输入两个特征 基础与glocoma相关区域 基线图像基本组成后续图像由工具自动注册基线图像,以检测感兴趣区域特定地点随时间变化的变化请注意不需视层分割后续图像区域发现的两个特征是检测到的二叉鱼数和基线与跟踪扫描二叉鱼之比图像强度

视线定义为进化 (1)macleGCIPL、MRW或cRNFL损失显著 P级< 0.05)与健康类第五百分位或(2)3DONH卷BKDS变化差异并分零和快归为进步类,使用单级SVDD分类法的健康类和稳定青光

描述性统计用于按组比较人口特征(健康主题和青光眼主题)。 χ ³测试用来比较绝对变量 t级测试用来比较连续变量混合特效模型用于计算全球cpRNFL厚度、全球MRW厚度和全球macleGCIPL基底损耗平均增速模型包括群类(健康对青光眼)、时间和交互术语组x时间 P级值小于0.05被认为具有统计意义模型按岁数调整,模型计算双眼间的相关性统计分析使用SAS版本9.2(SAS学院,Cary,NC,USA)

研究对象包括35名青光眼病人的35双眼,27名稳定青光眼的50双眼和30名健康对象的46双眼。人口变量汇总和每组基线测量 表1.青光眼病人大得多 P级< 0.001)和差VFMD P级< 0.001)和长期后续 P级< 0.001)比健康主体高级青光眼组和健康眼组性类相似 P级++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++ P级=0.65和盘区 P级=0.57

循环扫描产生的基线全局cpRNFL厚度、ONH辐射扫描产生的全局MRW厚度和全模GCIPL厚度 表2.健康眼睛比青光眼厚cpRNFL、MRW和macleGCIPL

全局cpRNFL、MRW和macleGCIPL健康高级青光眼厚度损耗 图1并 表3.健康眼中平均速率 P级CpRNFL、MRW和macleGCIPL值-0.32m/y P级< 0.001,-1.41m/y P级< 0.001)和-0.11m/y P级< 0.001),分别高青光眼中cpRNFL、MRW和macleGCIPL平均变换率为-0.08m/y P级=0.39-0.29m/y P级=0.43和-0.18m/y P级分别 < 0.02高青光眼和健康眼中cpRNFL平均损耗率和MRW之间没有统计上的重大差值 P级=0.44 P级=0.58高青光眼平均损耗率往往大于健康眼损耗率,但两类平均损耗率差别在统计学上不显著(图上不明显)。 P级=0.12

结构测量变速率标准显示青光眼数2(5%)使用cpRNFL,4(11%)使用MRW,11(31%)使用macleGCIPL 表4显示基准全局cpRNFL、MRW、macleGCIPL和VFMD测量 表5显示全局cpRNFL、MRW、macleGCIPL和VFMD平均损失率VFMD基准测量和MD平均变换率之间没有发现重大差异,这11只眼睛根据macleGCIPL标准进步24只没有进步(24只眼睛没有进步)(MD平均变换率 P级=0.34 P级= 0.2平均macleGCIPL厚度在11双进取比不进取(objective)大 P级=0.09CpRNFL和MRW厚度和平均变化率均值之间没有重大差异,这11双基于GCIPL的进化视线和不进视视视线之间没有重大差异( P级=0.39 P级=0.43 P级=0.37 P级=0.58) 图2CpRNFL、MRW、macleGCIPL厚度和VF显示cpRNFL、MRW和macleGCIPL所识别的进展 图3显示cpRNFL、MRW、macleGCIPL厚度和VF单由macleGCIPL检测

使用三维全容量BKDS法,青光眼进步数识别为13(31%)。3D全容量BKDS检测到13双增目中,7双目还通过剖面GCIPL识别,3双目MRW识别,1眼cpRNFL识别使用3D全容量BKDS法, VFMD基准测量和MD变速率之间没有发现重大差异 P级=0.11 P级=0.3GCIPL平均变速率比非增速目快得多 P级=0.03基准cpRNFL和MRW厚度和平均变化率均值没有重大差异 P级=0.72 P级=0.84 P级=0.48 P级=71

结果显示,即使在高端青光眼中,某些目光使用标准全局结构测量法检测到结构损耗具体地说,macleGCIPL高视可检测变化率31%,其次是MRW(11%)和cpRNFL(4%)。3D全容量BKDS变化法不需要广视层分割,检测到37%眼睛变化此外,只有剖面GCIPL变化平均速率达到统计意义,表示GCIPL变化即使在这组严重高级OAG目中也可以检测到对比之下,cpRNFL和MRW平均变化率与0没有显著差别健康眼睛平均变化率与零大相径庭,表示即使在相对较短的后续时间也能检测到老化效果。

检测高级OAG眼睛变化难度很大,剩余可测量神经组织量有限,这些结果很重要此外,确定青光眼病人稳定或进步对确定启动的治疗是否需要改变或强化至关重要,因为高光眼病人极有可能失去余视并功能受损或失明

本项研究的独特性在于它侧重于识别非常先进疾病的变化,而通常指导处理决策的常规结构功能测试作用下降(即VF和cpRNFL厚度)。VFMD常用法将青光眼题分类为早期、中度和高级疾病,但可能无法准确反映结构损耗程度举个例子,只有焦点cpRNFL缺陷的一只眼睛可能与分布式cpRNFL缺陷的另一只眼睛有相同的VFMD值第一种情况中,RNFL外段厚度仍可用于监测进一步变化,第二眼则不太可能故此报告可视之为概念证明结构变换使用现有和新式变化检测法在疾病的这个非常高级阶段可检测到,则结构变换在较不先进疾病的眼中也有可能检测到

SD-OCT技术最近的进展提高了图像分辨率,使测量视网膜层厚度和ONH参数成为可能,并允许高视网膜结构成像,如类固醇和laminacribrosa ^30码基于这些原因,SD-OCT已被广泛临床接受客观评估视网膜小小变化在当前研究中,我们评价高青光眼中cpRNFL厚度、MRW和macleGCIPL变化速率,并用这些测量法比较渐增青光眼数与新的3D全容量变化检测法BKDS比较,它不需要视波分解

视层分治在高病眼中特别具有挑战性,因为分层薄化,结果比眼中少严重青光眼多变多变这个问题对cpRNFL切分特别重要,因为大血管的存在可能对薄cpRNFL分治高病产生不利影响。 ^31号相类似地,交错细胞层和IPL在层薄化时特别困难,如高级OAG正因如此,我们分析剖面GCIPL而非GCL单层SALSA和Spectralis工具-基础视层分解本研究所包括的双目经人工检查后没有分解故障GCIPL、MRW或cpRNFL

有几种可能的原因说明为什么我们发现健康科目变化快于高级青光眼病人第一,健康对象小于OAG病人并有较厚基准值此外,cpRNFL和MRW萎缩性在高青光谱病人中已经很广因此,cpRNFL和MRW变化在青光谱后期比较难识别,因为图层已经稀疏

3D全容量BKDS与视距结构法和厚度法相比有几个优势3D全容量BKDS不要求每次扫描时精确分割视线层以青光谱为主的兴趣区通常由RNFL、神经里叶轮廓和primina组织组成,只在基准扫描中标定视层分割算法所固有的测量变异性不会对检测进度能力产生不利影响BKDS还促进分析整个ONH3D卷,以了解感兴趣的区域可能发生的潜在青工变换,该区域也包括深层组织,如前台组织此外,使用空间依赖有利于生成同质区,减少假阳性检测变化的可能性第三,基于内核支持矢量描述法允许分类器仅用非增量目法培训这一点很重要,因为没有公认的定义或gold标准检测高级青光眼的进程,可用于识别进视训练分类器使用需要指出的是,我们先前已经证明BKDS用VF进位作为gold标准检测OH速到中度青光眼 ^18号,19号最后,BKDS可定制具体进度检测任务举例说,在我们前几期出版物中,BKDS实施时没有任何视层分割 ^18号在当前研究中,受关注区域通过划分基准图像和仅限指定受关注区域测序来确定。

3D全容量BKDS方法有若干限制,应予注意。拟用方法的一个限制是将视网膜血管列入变换检测图中。视网膜血管变换可能由分类者补偿,但分类算法补偿可能掩盖RNFL或RINFL小小变化另一项限制是缺少参数评估并量化递增率,这对临床医生估计病人一生功能受损的可能性可能大有帮助。 ¹⁶并难评估检测到的变换是否因青光工变换或与疾病增量无关的其他组织变换虽然尚不清楚检测到的改变是否与青光眼相关联,但临床师评价超出正常限值的改变很重要。

当前研究的局限性包括样本小、对健康对象和青光眼病人跟踪时间短以及健康对象的年龄范围有限等。基于这些原因,GCIPL、MRW和cpRNFL在这一特殊严重高级青光眼组中的增敏视率和增速可能无法推广到其他高青光眼病人组此外,如果没有高级病增量金标准定义,很难判断检测到的变异是青光工变换或与年龄相关变换,或如前所述组织变换不一定与OAG相关联使用非进化健康稳定青光眼分析,减少已知变化因老化或测量变异而产生的可能性然然尚不清楚检测到的改变是否与青光眼相关联,另一项限制是使用全局测量评估cpRNFL、MRW和GCIPL变化率使用全局测量结果比部门测量差,在高级OAG中,它们可能低估神经组织完整性区域的变化开发自动化方法检测剩余神经组织可能有助于更准确地评估感兴趣的区域以监测结构变化率

归根结底,我们的结果显示,即使在极先进疾病中,结构变换也可以检测到,监测卷轴GCIPL和3D全容量BKDS变换显示有希望识别高青光眼的进展需要更多高青光眼病人样本并延长跟踪验证这些结果

披露: A.贝格希特无; F.A.美德罗斯CarlZeiss Meditec公司(C、F、R)、Heiderberg工程公司(C、F)、Topcon公司(F)、Ametek公司(C、F)、Bausch&Lomb公司(F)、Allergan公司(C、F)、Sensimed公司(F)、Alcon公司(C); C.下游无; J.M.里布曼Alcon(C)、Allergan(C)、Bausch&Lomb(C、F)、CarlZeiss Meditec(C、F)、Diopsys(C、E、F)、Heiderberg工程公司C、F)、Merz药厂C、National Eystem Institute(F)、New York Glaocoma研究基金会F、Optovue(F)、Quark药房C、Richert(C、F)、Sensimed(C)、SOLX(F)、Topcon(F)、持久纳诺系统E、Valeant药厂P C.A.吉金国家眼科研究所(F)、阿拉巴马目光基金会(F)、预防失明研究(F)、卡尔泽斯医疗台特克(F)、海德堡工程公司(F)、SOLX(F); R.N.微信Alcon(C)、Allergan(C)、Ametek(C)、Bausch&Lomb(C)、CarlZeiss Meditec(C、F、R)、Forsight(C)、Genentech(F)、Heidelberg工程公司F)、Konan(F)、National Eye Institute(F)、Neuroplevision(F)、Optovue(F)、Quark(F)、Reichert(F)、Tomy(F)、Topcon(C、F)、Valeant药房 L.M.松威尔市卡尔扎斯医疗技术公司(F,R)海德堡工程公司(F),Optovue公司(F,R),Topcon公司(F),Quark公司(F)