2018年11月
卷5914
开放存取
特题 2018年11月
LacrimalGlands功能恢复进步
作者关联注解
  • Masatoshi平山
    Ophalmlogy系Keio大学医学院,日本东京新宿
    规管生物实验室Salk生物研究所,美国加利福尼亚州La Jolla
  • 通讯:MasatoshiHirayamaOphalmlogy系Keio大学医学院,东京新宿市,160-8582,日本 mar.hirayama@gmail.com.
视觉科学调查 2018年11月卷59DES174-DES182多伊:https://doi.org/10.1167/iovs.17-23528
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      Masatoshi平山LacrimalGlands功能恢复进步投资公司Ophthalmol大学维斯科学文献2018;59(14):DES174-DES182.多伊:https://doi.org/10.1167/iovs.17-23528.

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      ARVO(1962-2015)作者群(2016-present)

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抽象性

Lacrim glands产生眼泪支持视觉表面健康自动机环境干眼病特征拉克林机能失常引起眼部不适和视觉扰动,严重案例可能导致视觉失明干细胞生物学、开发生物学和生物工程技术的进步强化了对充分恢复拉克林函数的需求除传统治疗方法外,包括人工眼泪、流泪替代方法(如自动机血清眼滴)和流水甘蓝移植法外,再生医学方法已被确定为恢复拉克林地功能的新策略最近的研究表明子细胞注入法修复拉克林地组织的潜力显示当前三维组织工程技术通过复制外延-mesenchy一种新颖直接重编程法建议有可能从人多功能干细胞中诱导拉克林开发过程的标记开发该方法得到提高理解基因表达方式和管治网络的支持,这些网络参与拉克林地的开发与划分工程科学建议用医疗设备刺激撕裂并用生物合用脚架重建3D拉克林格兰结构在这次审查中,我们将总结最近生物工程进展 Lacrim gland再生,以功能恢复 Lacrimgland未来干眼疗程

TFOS/DEWS二号将干眼病定义为多因子疾病,其特征为损耗薄膜丧失软性并伴有镜状症状,眼膜不稳定和超振荡性、镜面炎和损伤以及神经感知异常作用 一号Lacrim gland的主要作用是维护视觉表面自动机环境 2,3Lacrim gland重度DED功能恢复启动时使用替代催泪物替代物,如人工催泪滴,以维系稳定的催泪膜 4自动机血清眼滴已被公认为比自然眼泪更切合生理的替代物,因为它包含成分,如生长因子、直销素和维他命,支持镜面膜扩散、迁移和分辨 5,6取自剖析剖面重构严重DED有效方法 7催眠/拉克兰替代疗法是重度DED的一些治疗选择,并已在诊所使用 7最近,再生医学通过我们开发生物知识、干细胞生物知识和组织工程技术而提高,并作为一种恢复缺陷器官功能的新方法出现。 8,九九伟德国际官网网址数十年前再生医学、用组织衍生干细胞注入细胞法和用细胞激活干细胞法调查恢复受创器官功能 10-12伟德国际官网网址组织生物工程技术的进步使我们能够生成二维组织,包括种植角膜膜薄片和口服粘膜薄片,以有效治疗严重眼表病 13-15除使用催泪/拉氏克兰代用品的疗法外,最近生物学指数化开发已高级再生医学,例如拉氏克兰函数重建最近成为克服严重DED的可能方法 16,17
以捐赠器官使用为基础的器官替换法允诺在重器官功能失常患者恢复器官功能方面大有优势伟德国际官网网址然而,很难解决与捐赠器官移植有关的医学问题,包括捐赠者短缺和移植器官染色免疫拒绝 18号-21号工程技术开发帮助创建新医疗工具,如机械医疗器械和人工器官,这些工具可用于解决与捐赠器官移植有关的一些问题。 22号-25码当前再生医学目标之一是替换因疾病、创伤和老化而受伤的器官,代之以完全功能3D生物工程机件 26伟德国际官网网址各类技术创新被用于再生功能组织/机一种技术创新涉及三维细胞操作程序,它需要多类细胞精确排列、优化培养条件和干细胞分化法引导从可用细胞源开发生物工程器官 27号
本审查详细描述自然函数开发 Lacrim glands 和最近恢复 Lacrimgland函数的进展 从我们作品和出版研究中获取证明再生医学 未来可完全作用拉克林
LacrimalGlands功能解剖
Lacrim glands生成水层,它构成前角眼泪膜的主要部分 4水眼含水电解解物和各种隐形物质,包括脂类素和lactoferrin 28码,29眼部表面产生不可或缺的生理作用,如盖润滑化、水分化、反微生物活动和保护眼部表皮 30码
Lacrim glands包括主拉crimglands, 隐藏大部分眼泪, 分散小子拉crimglands 2Lacrim gland基础图解是管状算法结构ecini生成催泪蛋白和分解流水流5aqoporin5a流水从acini排流到视觉表面 通过lacrim gland排水管 2旁听细胞使acini缩水响应神经信号 帮助他们将产品分解入管道 31号详解神经调节 Lacrim gland函数以隐蔽眼泪 31号,32码流水回路可隐漏滴泪并依赖刺激视觉表面,这是神经分解重要性的一个有代表性的例子。 三十三Lacrim gland功能对保持生理正常表面和视觉功能至关重要
LacrimalGland生成期间开发
精密格兰结构三维细胞分布,包括acini、Tugs和 myhoithei 2综合结构称为小管向量结构,由进化期间开发过程组成 34号代表直方器官,包括牙类、毛片类、流性甘蓝和lacrim glands 35码-37号胚胎 Lacrim glandbud,称为lacrimgland紧随其后的是分形模子生成信号,介于拉克林格兰萌芽中(lacrim gland萌芽中)和mesenchyme间 金字塔一号a 一号b) 38号小鼠基本拉克林结构开发在出生前完成,功能性眼泪生成开始时眼盖开 2
图1
分支模数生成 Lacrim gland开发高山市 a/显示鼠标 Lacrimalgland的差别和成熟高山市 b/时道显微观察鼠标ED16.5 尺度栏:100微米摘自Hirayama M,Ogawa M,大岛M等功能拉克兰再生 通过移植生物工程器官 纳特通信.2013年4:2497
图1
分支模数生成 Lacrim gland开发高山市 a/显示鼠标 Lacrimalgland的差别和成熟高山市 b/时道显微观察鼠标ED16.5 尺度栏:100微米摘自Hirayama M,Ogawa M,大岛M等功能拉克兰再生 通过移植生物工程器官 纳特通信.2013年4:2497
各种基本信号分支生成会影响 Lacrimgland开发规范 微博2) 16,三十九-41号表达式 Pax6胚胎视网膜结核 引出拉克林格兰萌芽外围近距离生长因子10压缩表达法诱导上膜萌芽 38号,42号萌芽编译由局部激活信号级联来调节,该级联含N-deetylase/N-sulfo转移ase修改Heparin硫酸盐、Fgf受体和Src同质2含Tyrosine磷酸2 42号,43号Fgf信号规范 Sox9-Sx10路径表达法拉克林分支分治 44号Fgf信号调长 Lacrim gland上皮跟踪需要 巴克斯2表达式控制金属蛋白 45码untium和mesenchyme在萌芽中需要信号来完成分支生成 41号,46号包括Bmp7在内的骨形蛋白家族信号分子管理分支过程,管理米氏扩散和凝聚 47数列复杂生物开发过程 对创建拉克林格兰斯语理架构至关重要
图2
Gene表达式和分子信号生成描述基因表达方式和分子信号网络 LacrimeglandLacrim gland开发假设之一涉及信号中心(SC)的存在EMM外细胞矩阵HS, Heparan硫酸盐HSSE, Heparate合成酶MMPs矩阵金属蛋白
图2
Gene表达式和分子信号生成描述基因表达方式和分子信号网络 LacrimeglandLacrim gland开发假设之一涉及信号中心(SC)的存在EMM外细胞矩阵HS, Heparan硫酸盐HSSE, Heparate合成酶MMPs矩阵金属蛋白
组织Stem/penitor细胞标识 LacrimalGland用于细胞注入处理
伟德国际官网网址组织干细胞存放于成人组织中,负责维护器官结构功能,并激活增生状态组织再生 48号,49号组织干细胞已被公认为临床可用候选细胞源 细胞注入理疗恢复受创器官功能 50码,51号隐含着拉克林地体继部分组织损伤后有再生能力,通过组织干细胞介合干细胞群假设相似于其他隐性腺群,包括盐状腺、叉状腺和哺乳腺群,尽管组织干细胞详细位置尚不为人知 52液态甘蓝-最相似直白甘蓝-复发性细胞据报告存在于插接管和剖析管柱层中 50码,53号细胞注入或排泄液槽绑定显示,经过一段暂时炎情和吸附症后,组织修复过程通过注入表达干细胞标志Nestin、Ki67、ABCG2和Sca-1的增生细胞发生 52,54号带线性细胞标记的插件细胞表达与肌肉有关的蛋白质和上层线性移位路径也被建议帮助修复过程 55号最近研究揭示组织干/子细胞特征注入群表原细胞表示c-kit +m/EpCAM +/Sca1 -CD34 -/CD45 -与甘蓝泥瓦隔离 能在拉克林病模型中 重生隐型acini 56号微小细胞群表示语法15 (Krt15),通常表现为不成熟 Lacrim gland缩写细胞胚胎阶段,在成熟拉crim gland带间插管的basal细胞中观察到,据报告那里有隐式gland组织干细胞 57号人类中 Lacrim gland细胞表示干细胞标记,如c-kit、ABCG2和ALDH1 3Lacrim gland再生研究使用成人组织干/子细胞继续推进拉crimgland功能的临床恢复
3D函数 LacrimalGland机重生
开发3D机重生新细胞操纵法
需要建立程序操作数类细胞组织生物工程技术以生成3D功能生物工程机体 58码伟德国际官网网址此外,重构3D生物工程机体必须能同神经和血管等接收组织协调。 59号3D组织工程技术重构生物工程机精新策略启动功能性器官替换复生处理重器官机能失常 微博3a)) 35码,60码Epitherial和mesenchymal细胞人工编译并分解高密度使用器官细菌法,能够复制体外有机生成过程并用3Dcollagen矩阵搭建机体结构 61号生物工程牙和毛囊受器官细菌法操纵,可成功移植并发展成完全功能性器官,移植后外侧神经协调 62-64码重生3D Lacrim gland机性细菌 65码生物工程 Lacrim gland机体细菌用ED16.5鼠标上下文细胞和msenchymal细胞重新生成后,从拉crimgland菌体中分离出来,能够在器官文化中复制开发分支生成过程 微博3b)机体细菌法成功应用生成生物工程加固格兰,小鼠产生催泪性脂质 36号,66号
图3
3D再生生物工程 Lacrimalgland使用器官细菌法高山市 a/概念图解3D拉克林用器官细菌法再生高山市 b/体外复制生物工程 Lacrim gland 尺度栏:100微米高山市 C级代表图片导管结构 生物工程lacrim gland 尺度栏:100微米高山市 d级生物工程 Lacrim gland开发移植后移植显示于左侧面板 尺度栏: 1mm)右面板显示手术后30天移植 尺度栏500微米)高山市 e类移植后生物工程 Lacrimegland学水平面5正确表达法对左面板AQP5 红色和E-Cadherin 绿化)Calponin路口细胞标记 红色和E-Cadherin 绿化中心板Calponin 红色神经膜-H 绿化dapi 蓝蓝右面板 缩放栏:50微米部件 b/- e类由HirayamaM、OgawaM、大岛M等重印功能拉克兰再生 通过移植生物工程器官 纳特通信.2013年4:2497
图3
3D再生生物工程 Lacrimalgland使用器官细菌法高山市 a/概念图解3D拉克林用器官细菌法再生高山市 b/体外复制生物工程 Lacrim gland 尺度栏:100微米高山市 C级代表图片导管结构 生物工程lacrim gland 尺度栏:100微米高山市 d级生物工程 Lacrim gland开发移植后移植显示于左侧面板 尺度栏: 1mm)右面板显示手术后30天移植 尺度栏500微米)高山市 e类移植后生物工程 Lacrimegland学水平面5正确表达法对左面板AQP5 红色和E-Cadherin 绿化)Calponin路口细胞标记 红色和E-Cadherin 绿化中心板Calponin 红色神经膜-H 绿化dapi 蓝蓝右面板 缩放栏:50微米部件 b/- e类由HirayamaM、OgawaM、大岛M等重印功能拉克兰再生 通过移植生物工程器官 纳特通信.2013年4:2497
引入Duct结构成功移植生物工程 LacrimalGlandGerm
排泄管和拉克林地圈综合对向视觉表面交付流水至关重要 2生物工程 Lacrim gland缺排气管结构无法继续开发适当的隐式gland架构线导三维培养移植技术使体外生物工程拉格 金字塔3C 3公元前 63号,65码程序提高生物工程拉克林移植成功率,此外,生物工程拉克兰可实现适当的密钥格兰架构,包括管状向量结构(即由acini、Trops、Miophei 65码; 微博3e)
恢复拉克林Gland的生理功能
功能器官替换法使用3D生物工程器官的主要功用是恢复器官功能到生理相关状态 8反作用撕裂通过角膜热接收器触发,透视表面冷却刺激是拉克林语函数有代表性神经路径 三十三,67号,68号生物工程 Lacrim glands通过宿主神经系统展示透视表面冷却刺激反射破解 65码表示结构开发期间 生物工程 Lacrim gland细菌 成功接受宿主神经内分解
正常眼泪中不仅含水,还含各种催泪蛋白,如lactoferrin 69内容支持物理催泪功能,包括催泪稳定性、防菌防护和伤口修复 70码-72流泪蛋白质和正常眼泪的其他内容能够处理严重的DED和有病视觉表面,临床研究使用自动机血清眼滴等催泪代用品证明了这一点。 6,73号-76显示从生物工程拉克林带催泪蛋白中漏出眼泪, 包括lactoferrin用lacrim glandacini生成这些结果暗示生物工程 Lacrim gland比先前恢复 Lacrim gland函数的尝试多得多生理关联
高效拉克林再生的原因之一是保护视觉表面不受DED 2DED诱发腹膜炎(通过薄膜表面染色观察)、角膜侧薄化和角膜波纹激活 77号-80实验显示小鼠与生物工程 Lacrimalgland的视觉表面没有显示DED特征的路径变换3D生物工程 Lacrimelands功能替换显示完全恢复 Lacrimegland功能的可能性,以便在DED案例中保持健康视觉表面
切分策略重构人类拉奎尔格兰
伟德国际官网网址多能干细胞出现后,包括胚胎干细胞和诱导多能干细胞,将干细胞与单个直系分治技术侧重于使用PSC派生差别细胞和组织再生医学 81,82使用化学和生物优化文化环境的偏差协议报告用于将PSC分解为神经元等目标细胞 83号,84眼科中,iPSC派生视色素上皮细胞成功移植成病人以克服可诱发视觉失明的疾病 85PSC自组织化技术可生成生物组装三维结构,如视像层和从SEAM衍生出的一系列眼细胞系 86-88SEAM诱导的原生眼膜预期能提供细胞源,用器官细菌法生成iPSC生成功能性人工拉克
当前,新策略建议直接从PSC导出目标细胞 基于我们对细胞生成时分解因子调控的理解 89-91直接转换法的一个长处是高效即时细胞转换从PSCs和Friblasts等体形细胞转换成目标细胞系 92前一份报告显示核心解析因子 PAX6, VOVOL2, KLF4, SOX9, TP63MYC可导出细胞角膜从人类纤维裂变 93识别核心分解因子网络定义单行是实现直接重编PSC关键 94,95最近,全基因表达分析基于微数组技术发现子集转录因子 PAX6, FOXC1, sIX1sIX2ED16.5鼠标 Lacrim gland表层对比开发相关器官,如成熟拉crimglands、成熟/粘度硬度glands和胚胎眼表层 96记录分解因素被指为一组核心分解因子中的一部分,这些因子定义 Lacrim gland上皮细胞系具体地说 过分表达 PAX6, FOXC1sIX1人类ESC使用分解因子编码合成mRNA制成细胞向lacrim gland单片像peno类型并配有拉crimgland开发标记表达法的一部分,包括不成熟拉crimgland单片标记 KRT15分支生成标记 BARX2和催泪分解相关标识 AQP5和lactoferrin分析结果显示有可能从人文常量重生拉克兰细胞元分析人类 Lacrim glands中的基因表达方式显示拉crimgland中特定基因和路径表达方式与其他器官中的基因表达方式相比,如盐酸glands、角膜上和结并 97综合开发生物和基因表达分析,包括下一代测序技术,将为我们提供拉克林土地再生新洞察力
未来方向
重度DED患者用复生医学恢复拉氏甘功能的要求随着生物工程最近的进展而进一步加强 16Lacrim gland再生医学研究方法从使用眼泪和lacrimgland替代方法扩展 微博4)人工拉字格兰用医疗设备刺激神经路径,建议未来DED解析 98号通向成功拉克林再生的一步是建立技术,用多类细胞相容分布制成三维机密格生物工程 Lacrim gland结构移植为生成功能性生物工程lacrim gland结构提供了概念证明前几次报告显示成功三维重构 Lacrim glands使用生物合金材料,包括分解脚架 99,百元3D文化中自组织PSC的差别化方法对生成3D拉克林器官或组织类将是一个有吸引力的候选 101此外,最新的生物工程技术,如3D细胞打印,可能有助于3D拉克林格结构的再生 102
图4
当前进展和未来前景 功能恢复lacrimgland提高我们对开发生物、干细胞生物和工程的理解 提高技术开发 功能恢复传统临床经验、生物和工程之间的交互通信对技术创新未来干眼疗程必不可少
图4
当前进展和未来前景 功能恢复lacrimgland提高我们对开发生物、干细胞生物和工程的理解 提高技术开发 功能恢复传统临床经验、生物和工程之间的交互通信对技术创新未来干眼疗程必不可少
可用干细胞源引导拉克林再生是下一挑战之一,必须克服后期挑战之一,才能成功临床应用拉克林再生法 16细胞注入法使用组织派生干细胞 Lacrim gland 56号证明人类有这种子细胞的存在,一种有效培养子细胞扩散法,有效获取足够细胞数注入和完全恢复受损拉克林地的能力,以及研究人类疾病状态优化都可加强这一证据供未来临床应用伟德国际官网网址实验显示,不成熟视觉表象, 包括胚胎 Lacrim gland表象细胞, 有能力生成3D拉crimgland结构 16初级眼膜由SEAM及其下游差分细胞系导出,可选取拉克林格兰再生PSC直接重编程通过基因调控网络分析推演改善 103辨识推介拉克林表皮型与人类ESC开通了生成人拉克林地的门Gene表达法使用合成mRNAs比使用矢量程序方法更接近临床使用法,因为合成mRNAs有不归入差分细胞基因组的长处。 104,105详细分析管治基因网络 Lacrim gland开发预期会发现适当的细胞源伟德国际官网网址未来核心分解因子测定可诱导从PSC或Fiblasts开发拉克林组织,并有可能推进长效损耗组织中拉克林地体直接重编程 106多学科方法涉及科学各个领域,包括生物学和工程学,预期将使生物工程器官再生法成为未来的解析DED法
感知感知
出版费和管理费由日本东京干眼协会提供干眼协会在手稿内容或写作中没有任何作用
披露: M.平山,无
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LinHsunGH三维成年兔拉克林缩影细胞解分解脚架 组织EngA部分.2016年22:65-74
Hynds REGiangreco简明评析:人类干细胞类样模型对侧写翻译医学的相关性 stem单元格.2013年31417至422
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mandalPK 罗西DJ使用修改 mRNA重编人类纤维复用 纳特普罗托.2013年8:568-582
山中市直接心重编程:基础生物学和临床应用的进展与挑战 环形反射.2015年116:1378-1391
图1
分支模数生成 Lacrim gland开发高山市 a/显示鼠标 Lacrimalgland的差别和成熟高山市 b/时道显微观察鼠标ED16.5 尺度栏:100微米摘自Hirayama M,Ogawa M,大岛M等功能拉克兰再生 通过移植生物工程器官 纳特通信.2013年4:2497
图1
分支模数生成 Lacrim gland开发高山市 a/显示鼠标 Lacrimalgland的差别和成熟高山市 b/时道显微观察鼠标ED16.5 尺度栏:100微米摘自Hirayama M,Ogawa M,大岛M等功能拉克兰再生 通过移植生物工程器官 纳特通信.2013年4:2497
图2
Gene表达式和分子信号生成描述基因表达方式和分子信号网络 LacrimeglandLacrim gland开发假设之一涉及信号中心(SC)的存在EMM外细胞矩阵HS, Heparan硫酸盐HSSE, Heparate合成酶MMPs矩阵金属蛋白
图2
Gene表达式和分子信号生成描述基因表达方式和分子信号网络 LacrimeglandLacrim gland开发假设之一涉及信号中心(SC)的存在EMM外细胞矩阵HS, Heparan硫酸盐HSSE, Heparate合成酶MMPs矩阵金属蛋白
图3
3D再生生物工程 Lacrimalgland使用器官细菌法高山市 a/概念图解3D拉克林用器官细菌法再生高山市 b/体外复制生物工程 Lacrim gland 尺度栏:100微米高山市 C级代表图片导管结构 生物工程lacrim gland 尺度栏:100微米高山市 d级生物工程 Lacrim gland开发移植后移植显示于左侧面板 尺度栏: 1mm)右面板显示手术后30天移植 尺度栏500微米)高山市 e类移植后生物工程 Lacrimegland学水平面5正确表达法对左面板AQP5 红色和E-Cadherin 绿化)Calponin路口细胞标记 红色和E-Cadherin 绿化中心板Calponin 红色神经膜-H 绿化dapi 蓝蓝右面板 缩放栏:50微米部件 b/- e类由HirayamaM、OgawaM、大岛M等重印功能拉克兰再生 通过移植生物工程器官 纳特通信.2013年4:2497
图3
3D再生生物工程 Lacrimalgland使用器官细菌法高山市 a/概念图解3D拉克林用器官细菌法再生高山市 b/体外复制生物工程 Lacrim gland 尺度栏:100微米高山市 C级代表图片导管结构 生物工程lacrim gland 尺度栏:100微米高山市 d级生物工程 Lacrim gland开发移植后移植显示于左侧面板 尺度栏: 1mm)右面板显示手术后30天移植 尺度栏500微米)高山市 e类移植后生物工程 Lacrimegland学水平面5正确表达法对左面板AQP5 红色和E-Cadherin 绿化)Calponin路口细胞标记 红色和E-Cadherin 绿化中心板Calponin 红色神经膜-H 绿化dapi 蓝蓝右面板 缩放栏:50微米部件 b/- e类由HirayamaM、OgawaM、大岛M等重印功能拉克兰再生 通过移植生物工程器官 纳特通信.2013年4:2497
图4
当前进展和未来前景 功能恢复lacrimgland提高我们对开发生物、干细胞生物和工程的理解 提高技术开发 功能恢复传统临床经验、生物和工程之间的交互通信对技术创新未来干眼疗程必不可少
图4
当前进展和未来前景 功能恢复lacrimgland提高我们对开发生物、干细胞生物和工程的理解 提高技术开发 功能恢复传统临床经验、生物和工程之间的交互通信对技术创新未来干眼疗程必不可少
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