从监管角度讲,生物标志不被视为可接受替代端点以确定新药的功效,除非经验显示它能有效显示临床效果
15协调临床实验统计原则国际会议表示,“实践中,代理证据的强度取决于(i) 关系生物可行性,(ii) 实验性研究演示代词对临床结果的预测值,(iii) 临床实验证明代词对代理效果的处理效果对临床结果的响应。”
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接受生物标志与真正临床相关结果相关联可用作代位端Fleming和DeMets指出
九九关联性非代孕条件前面已经指出,必须证明干预对代理端点的影响是干预对真正临床重要端点影响的可靠预测器-比相关条件强得多举例说,前列腺特有抗原是前列腺癌有用的生物标志物,但一般来说不可靠作为处理响应指标
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普伦蒂斯
4拟出一套操作标准验证代理端点代位端点必须从统计学上与临床端点相关联,第二,干预对临床端点的“网效果”应完全通过干预对代位端点的影响捕捉净效果综合效果计算出所有干预机制第一种标准一般很容易验证,第二种标准则不易验证。事实上,早期尝试使用代用器时不适当地验证第二个条件导致某些疾病条件产生有害结论最已知的不适当使用代理案例之一是美国批准食品药管局使用以下三种药:ecanide、flecainide和Maricizine依据心律异常抑制核准这些药,并用作第三阶段试验的代位端点据认为,由于心电错乱与心脏并发症死亡风险近四倍增加相关联,这些药将降低死亡率。获批后,每年有20多万人最终服用这些药,尽管缺乏数据评价其对死亡率的影响大临床试验
18号药获批后实施显示,虽然这些药减少心律错乱,但与安慰剂相比,它们自相矛盾地增加了因其他原因死亡的风险。except端点偏移没有捕捉到处理对真正临床端点(死亡)的影响
理想代端点是所有机制对真正端点作用通过代端点调节
九九具体地说 代用是疾病过程唯一的因果路径 干预对真正端点的全部效果 通过对代用效果的调节但这些理想代端点目前尚不为人知。甚至是血压或HIV病毒负载等其他医学领域广泛接受的代孕无法解释治疗对真端点的全部效果实践显示成功代理只解释部分处理效果,并开发数种统计方法量化效果
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有许多不同假设情况,处理可能对生物标志产生显著影响,而不会对真端点产生有意义的效果。举例说,如果生物标志不置身生物路径中,疾病过程实际影响临床端点的发生,则影响生物标志可能不影响临床端点。无效代位权还可能导致代位端点仅存在于多路中之一,通过多路中,疾病可能影响真正与临床相关端点。如果干预不实际影响所有路径,那么处理对真正端点的影响可能因对候选代理的影响而高估或低估最后,干预可能实际影响真正端点, 由非随身机制行动 不受疾病过程影响, 并导致意外结果,
验证拟代用物应基于生物可靠性和深入实证证据最理想的是,人们应全面理解疾病过程的因果路径和干预机制正确开发代理端点可能需要用特定处理法进行测试,同时分析真端点和代理端点然而,这种审判是人们首先想避免的代理程序一旦验证属于某类代理处理后,通常可应用它评估同类其他处理方法然而,虽然代位权在考虑同类处理时可能有效,但验证不一定推断不同类处理
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